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    「青蓮百奧聚焦」高分綜述|腸道菌群在人類代謝健康和疾病中的作用

    2021-01-27 00:00:00

    過去的研究結果表明,腸道菌群與人類代謝密切相關,腸道菌群異??赡軐е露喾N代謝疾病的發生,包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心臟疾病、營養不良等。為了理解腸道菌群影響宿主代謝的機理,研究人員的視角已經從傳統描述性的菌群組成分析轉移到因果關系的探究上。2020年9月4日,來自丹麥哥本哈根大學的Oluf Pedersen團隊在國際學術期刊Nature Reviews Microbiology上在線發表了題為“Gut microbiota in human metabolic health and disease”綜述性文章。該文深入探討了腸道菌群以及菌群衍生的化合物如何介導代謝性疾病的發生發展,同時還強調了靶向腸道菌群的代謝性疾病的治療方法,并為未來基礎和轉化研究提供了重要的發展前景。

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    解析腸道菌群與代謝健康關系的工具

    在這里,作者總結了一些研究腸道微生物和各種代謝組之間關系的策略。

    ● 微生物組關聯研究

    在微生物組間關聯研究中,對從腸道或糞便樣本中純化出來的微生物DNA進行了鳥槍法測序,將鑒定和組裝的基因進行整合,用來構建交叉采樣的非冗余微生物基因集。通過對單個樣品中匹配序列進行計數,可以確定每個基因的豐度。應用各種生物信息學算法和相關系數,將微生物組數據中的組裝基因聚類到特定的組,從而獲得疾病和健康樣本中菌群的組成、分類、豐度和功能差異。

    ● 微生物組和代謝組關聯分析

    腸道細菌可以產生各種生物活性代謝產物,這些代謝產物可以通過吸收進入腸肝循環而進入宿主的血液。與疾病表型相關的特定代謝物可以通過基于糞便、血漿、尿液或其他生物體液的質譜或核磁共振代謝組學進行鑒定,從而能夠對微生物組、代謝組和宿主表型進行聯合分析,以確定潛在的機制聯系。

    該分析流程主要包括四個步驟:

    1)可通過將基因序列比對到KEGG的基因和基因組功能模塊中來構建其功能潛力的微生物基因。

    2)對代謝物進行豐度聚類和功能分析。

    3)對相關的基因簇和代謝物進行非參數統計檢驗。

    4)關聯分析驗證“可能由一個或幾個物種或一組物種驅動的假設”。


    研究腸道微生物成分因果關系的框架

    為了從微生物組-疾病的關聯發展到研究特定疾病中微生物組的功能,需要進行額外的實驗來探索微生物組分與目標疾病之間的潛在因果關系。1)使用鳥槍法測序和非靶向代謝組學分析方法分析受影響和對照個體的生物樣本,以鑒定不同生物流體中存在豐度差異的微生物特征或分子(圖a)。2)為了確定目標化合物是否以微生物群依賴的方式產生,可以使用三重四極桿質譜法對無菌小鼠和對照小鼠的樣本進行靶向分析(圖b)。3)可以通過分析移植具有參考BGC、微生物物種或微生物群落的無菌小鼠的表型特征,以檢查目標化合物的豐度變化(圖c)。4)為了確定微生物衍生化合物可能參與的下游信號通路,可以構建轉基因小鼠模型來觀察由于失去活性的下游效應而引起的微生物來源化合物的變化(圖d)。

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    微生物改變干預措施

    ● 非靶向的飲食干預或運動干預

    有關膳食脂肪對人體腸道微生物影響的研究顯示,高飽和或單不飽和脂肪的飲食對微生物群有負面影響,而多不飽和脂肪的飲食似乎是中性的。同樣,高多糖飲食干預導致腸道微生物群改變,與短鏈脂肪酸的糞便,血清或尿液濃度增加,體重減輕以及細胞因子和代謝組的改善有關。此外,增加體育鍛煉的干預措施已顯示出腸道微生物組的適應性變化,在某些情況下,可以增強乳酸、支鏈氨基酸的分解能力,增加合成短鏈脂肪酸和改善心肺適應度和胰島素敏感性的潛力。

    ● 藥物靶向干預措施

    目前尚不確定衛生和藥物管理局或消費者是否可接受將攜帶微生物基因的轉基因生物帶入人體腸道。通過提供定制藥物靶向特定的微生物合成代謝產物是優化代謝的另一個新興潛在領域。

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    代謝疾病腸道菌群紊亂特征

    接下來,該文討論了腸道菌群與肥胖、T2D、代謝性肝病和心臟代謝疾病的關系,據報道,與健康人相比,受影響的腸道菌群的多樣性通常減少,與傳統生活方式的人相比更是如此。

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    與常見代謝疾病有關的腸道微生物分類和功能特征

    ● 肥胖與腸道菌群

    越來越多的證據表明腸道菌群在調解肥胖病發病機制中具有重要的作用。一項關于雙胞胎的研究表明,產丁酸菌和產甲烷菌可能與肥胖相關。另一個對瘦弱的個體和肥胖者進行的全基因組關聯研究表明,肥胖個體中的擬桿菌屬的豐度明顯降低,并且與血清谷氨酸濃度呈負相關。此外,對腸道微生物通路和基因組的分析表明,肥胖與單向結合能力的降低有關,單向結合能力是在細菌之間轉移遺傳物質,而超氧化物還原酶的降低則可能導致腸道氧化應激。 

    ● 2型糖尿病與腸道菌群

    大規模的流行病學研究表明,與未進行結腸切除術的患者相比,完全結腸切除術的患者發生T2D的風險增加,間接證據表明腸道微生物群和遠端腸道的激素分泌能力可能參與了葡萄糖調節。最近的流行病學研究試圖闡明腸道菌群與T2D之間的聯系,并將研究重點放在了T2D的藥物未干預的初期階段,即糖尿病前期。在這些糖尿病前期患者中,產丁酸鹽菌群的豐度降低,具有促炎潛能的菌群的豐度增加。在功能水平上,T2D患者腸道菌群中多種通路顯著富集,其中包括與糖相關的膜轉運相關的通路、誘導胰島素抵抗的支鏈氨基酸(BCAA)向外轉運相關通路、與腸道厭氧環境有關的甲烷代謝通路和降低胰島素敏感性的硫酸鹽還原途徑。 

    ● 心臟代謝疾病與腸道菌群

    腸道菌群異常會導致早期腸道代謝紊亂,進而引起缺血性心臟疾病的發生發展。最重要的是,患有心臟代謝性疾?。–MD)的患者要接受大量藥物治療,很難從復雜的藥物治療、發病前和合并癥中分離出腸道微生物組成中的真實動脈硬化信號。一項全基因組關聯的CMD患者糞便樣本研究中,發病前或合并癥未治療的情況下,腸桿菌(包括大腸桿菌、克雷伯菌和產氣腸桿菌)和口腔菌群豐度增加,而擬桿菌和消炎菌普拉梭菌豐度降低。在功能水平上,某些發酵相關通路出現降低,磷酸轉移酶系統、氨基酸轉運體和參與LPS和三甲胺(TMA)合成的酶相關通路富集程度有所提高。最近有研究表明,缺血性心力衰竭和營養不良與腸道菌群有關,其中瘤胃球菌、不動桿菌和韋榮氏球菌菌群豐度增加,而另枝菌、糞桿菌和顫桿菌豐度降低。在功能水平上,這些患者的微生物組富含與LPS和三甲胺N-氧化物(TMAO)的生物合成有關的基因。


    結論

    總之,腸道菌群的復雜性令人望而生畏。未來,基于測序和培養的腸道微生物檢測,結合腸道菌群、古細菌、噬菌體、病毒和真菌的機理研究,將使我們對腸道微生物群落之間相互作用的認識成倍增長。此外,重要的是,腸道微生物組產生影響宿主生理學和多種病理學的多種化學物質,有關這些化學物質的新知識可能會為我們開辟出新的有效代謝性疾病的干預途徑,為穩定全人類的代謝健康,預防或對抵抗常見的人類代謝疾病,提供更多的治療依據。

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    腸道菌群在人類代謝健康和疾病中的作用

    期刊名稱:Nature Reviews Microbiology

    IF:34.209


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