結腸癌(Colorectal Cancer,CRC)是全球第四大致命癌癥，僅2018年統計，發病數將近200萬，致死人數約90萬，其中CRC尤其是轉移性CRC導致的死亡率明顯高于非轉移性CRC。那么當結腸癌遇上多組學會產出怎樣的結果呢!這篇高分文獻給你答案！

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）曾嶸研究組、吳家睿研究組與海軍軍醫大學第1附屬醫院（上海長海醫院）張衛研究組聯合國科大杭州高等研究院系統生物學重點實驗室和上?？萍即髮W等單位，在Cancer Cell在線發表題為Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer 的研究論文。該研究整合了系統生物學理論、組學分析技術和臨床基礎，繪制了個中國人結腸癌及轉移相關的多組學圖譜，并且提出了轉移性結腸癌分子分型與個性化治療新策略。

蛋白質組學

轉移性結腸癌的多組學研究

研究思路

結果速遞

1.CCRC樣本發生基因突變

通過對來自146例CCRC患者的樣本進行混合光譜庫分析，得到了CRCs的突變圖譜。其中最常見的癌癥相關突變是APC、TP53和KRAS。通過臨床病理特征將CCRC隊列與TCGA或MSK CRC隊列區分開，對兩個隊列臨床特征的傾向性評分匹配(PSM)進行基因組特征比較，結果表明基因特征可能是亞洲CRCs特有的。

圖1.146例CCRC患者樣本基因突變圖譜

 2.CCRC分子亞型及臨床預后

通過對146例CCRC原發腫瘤的定量蛋白質組數據分析，劃分出了3個具有顯著不同功能偏好的結腸癌分子亞型，這三種亞型的預后顯著不同。根據不同的預后，可為晚期癌癥臨床患者提供更為準確的臨床決策和及時的治療。

圖2.CCRC患者蛋白質組亞型分類及臨床意義

3.CCRC磷酸化蛋白質特征

基于原發病灶的磷酸化蛋白質組定量圖譜，得出蛋白質磷酸化調節的異常與腫瘤的轉移高度相關，能夠有效的判別結直腸癌癥患者的轉移情況。研究結果還發現同一患者轉移灶的基因組與原發灶的基因組沒有明顯差異。轉移性結直腸癌的轉移灶與原發灶在蛋白質、磷酸化修飾、激酶底物網絡水平上卻明顯不同，表明對于轉移性腫瘤的分析需要同時考慮原發灶和轉移灶狀態。

 圖3.CCRC患者的磷酸化蛋白特征

4.磷酸化蛋白富集及激酶-底物網絡

基于配對的原發灶-轉移灶的蛋白質組/磷酸化蛋白質組數據，量化分析了激酶與底物相互作用網絡；通過激酶活性富集、激酶底物相關性網絡分析了蛋白質亞型之間，原發灶和轉移灶之間的異質性。

圖4.磷酸化蛋白富集及激酶-底物網絡

5.miniPDX模型探索激酶靶向藥物藥敏試驗

研究人員建立了來自22位結直腸癌患者的31個人源性腫瘤異種移植模型，并進行了三種激酶靶向藥物（Afatinib、Gefitinib和Regorafenib）的藥敏實驗，驗證了來自同一患者的原發灶和轉移灶對同一藥物表現出不同的反應。研究結果表明，對于轉移性腫瘤的治療不僅是個性化的，甚至是位置特異的。說明激酶磷酸底物網絡在預測mCRC患者的藥物敏感方面有巨大潛力。

圖5.miniPDX模型探索激酶靶向藥物藥敏試驗

結論

本研究通過對轉移癌癥多組學研究發現，蛋白質組學模式可以清楚地對CRC患者的原發腫瘤進行分類，并以此結果可以及時作出決策和精準的預后評估。通過構建激酶-底物網絡的機器學習模型，該研究為藥效判別提供了準確的預測，從而為癌癥個性化用藥提出了超越基因組分析的新方向。

單純研究某一層次生物分子變化，來尋找樣本之間的差異從而得到預期結果，已經很難滿足系統生物學越來越高的研究期望。更多的研究學者將采用多組學研究方法（基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組實驗數據進行結合），更能對生物系統進行全方位和深層次的解讀。

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轉移性結腸癌的多組學研究
期刊名稱：Cancer Cell
IF:26.602
樣本選擇：146例中國結腸癌患者（70例早期轉移性結腸癌患者、76例早期非轉移性結腸癌患者）
取樣策略：原發腫瘤組織（T）、遠端正常組織（N）、癌旁組織（P）、配對的外周血細胞（BC）、遠端肝轉移組織（LM）
技術策略：外顯子測序、甲基化芯片、定量蛋白質組、磷酸化蛋白質組