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    中國醫學科學院-PNAS

    2020-11-03 00:00:00
    中國醫學科學院-PNAS
    詳細介紹:

    卵巢癌是全世界第二最常見和最致命的婦科惡性腫瘤,死亡率超過60%。中國癌癥統計數據顯示,2015年約有52,100例新發病例和22,500例死亡與卵巢癌有關。在美國,2018年估計有22,240例新病例和14070例死亡。減瘤手術和鉑類/紫杉醇類為基礎的化療,是卵巢癌患者的標準治療方法。然而,大多數患者在長期化療后會出現化療耐藥。

    中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤醫院研究員,分子腫瘤學國家重點實驗室主任劉芝華教授研究組為克服卵巢癌化療耐藥性帶來了新的曙光,該課題組完成的題為“MGMT-activated DUB3 stabilizes MCL1 and drives chemoresistance in ovarian cancer”研究論文于2019年1月4號,在線發表在美國科學院院報《PNAS》雜志,青蓮百奧完成了驗證去泛素化酶3(DUB3)與卵巢癌細胞的細胞質中的MCL1相互作用IP-MS實驗中的質譜鑒定工作。

    MGMT-activated DUB3 stabilizes MCL1 and drives chemoresistance in ovarian cancer

    MGMT激活的DUB3穩定MCL1并驅動卵巢癌的化療耐藥性



    B細胞淋巴瘤2(BCL-2)家族編碼20多種蛋白質,包括調節內在凋亡途徑的促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白,維持細胞存活和細胞死亡之間的平衡??辜毎蛲鯞CL-2家族成員的上調已被認為是遏制化療和抗藥性的必要條件。MCL1由于其半衰期短,不同于其他BCL-2家族成員,調控細胞存活或凋亡狀態轉變應對各種應激。

    泛素化,這是一主要負責調節修飾蛋白穩定性和活性的翻譯后修飾參與幾乎所有生物過程的調控,并與腫瘤的發生和發展有關。相反,去泛素化酶(DUBs)可以從底物蛋白中切割泛素,編輯泛素鏈,并處理泛素前體以抵消泛素化過程。迄今為止,已發現六種E3(Mule,SCFβ-TRCP,SCFFBW7,APC / CCDC20,Trim17和FBXO4)參與蛋白酶體降解中MCL1的泛素化過程。此外,USP9X和USP13已被報道為穩定MCL1的去泛素化的酶。然而,USP9X主要在大腦和免疫系統中表現出組織特異性表達,有時在某些生物過程過程和惡性腫瘤中起抑癌作用。而USP13通過穩定PTEN在乳腺癌中的表達起到抑癌作用。此外,USP9X和USP13在泛素化實驗中均不能完全裂解MCL1上的泛素鏈,提示可能存在其他對MCL1去泛素化必不可少的去泛素化酶。

    該研究發現去泛素化酶3(DUB3)與卵巢癌細胞的細胞質中的MCL1相互作用并使其去泛素化,從而保護MCL1免于降解;O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)是DUB3轉錄的關鍵激活因子,并且MGMT抑制劑PaTrin-2在體外和體內均有效抑制具有升高的MGMT-DUB3-MCL1表達的卵巢癌細胞;組蛋白去乙?;敢种苿℉DACis)可以顯著激活MGMT / DUB3的表達; HDACis和PaTrin-2的聯合給藥取得理想的治療效果。最終揭示了MGMT-DUB3-MCL1軸在卵巢癌化療耐藥中的重要作用,并提供了一種克服卵巢癌化療耐藥的有效治療方法:HDACis和PaTrin-2聯合治療。


    青蓮百奧完成驗證泛素化酶3(DUB3)與卵巢癌細胞的細胞質中的MCL1相互作用IP-MS的質譜鑒定工作


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